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你的恐惧和肠道微生物有关

日期:2021-04-10 人气:1499

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想必有很多人听说过粪便移植(faecal microbiota transplant,严格来说应该叫粪菌移植),这个过程听起来比较恶心……就是将一位健康者的粪便(有益的微生物菌群)通过口服或直肠灌入患者体内。

其实从脑-肠-菌轴系统来看,粪便移植正是菌(改善)肠(影响)脑的一个典型例子。不仅如此,已有研究表明,肠道微生物群的不同状态与多种心理疾病呈现高度相关性,包括抑郁与焦虑。当然,这并不一定是说其中存在因果关系,但不同种类微生物之间的微妙平衡才是问题的关键。比起那些心理健康人群的肠道微生物状态,那些抑郁、焦虑人群的肠道微生物明显缺乏多样性。

我们的大脑跟肠道看似八竿子打不着,但近年的研究却不断表明,许多生活在我们消化道中的微生物菌群能够在脑-肠两者间建立信息通路。科学家发现,肠道微生物菌群不仅能够影响认知与情感,造成精神层面的失调,甚至还会影响大脑对信息的处理,不过其背后的作用机制尚不明朗。

在这之前,有关脑-肠轴机制的研究大多只停留在了微生物菌群和大脑间基本活动的简单联结层面。但最新的发现又在微生物菌群是如何参与应激反射的研究基础上更进了一步。

科学家将恐惧作为重点关注对象,关注恐惧是如何随着时间消失,科研人员如今已成功通过减少小鼠体内的微生物群数量来改变小鼠的行为。他们在细胞通路、脑电活动,以及基因表达中分辨筛选并找出差异,最后将目标锁定在了一段出生不久后的短暂窗口期——只要能够在窗口期内恢复微生物菌群,就可以成功避免成年后的行为缺陷。

他们甚至定位到了可能有助于揭示这些变化的四种相关代谢物。尽管现在就讨论这种非常规的疗法还为时尚早,这些研究仍充分揭露并证实了微生物菌群与大脑这两个不同系统之间的比表面更为紧密的关联。

“如何了解并掌握这些菌群与大脑之间交流的机制是在微生物菌群研究中的一项重大难题,”克里斯托弗·洛瑞(Christopher Lowry),科罗拉多大学整合生理学副教授说道,“但他们已经有了不少振奋人心的线索。”

该项研究的第一作者朱可可(Coco Chu),美国康奈尔大学医学院的博士后,对微生物菌群能够影响宿主的情感及行为的现象有着浓厚兴趣。早在数年前,她就在精神医学、微生物学、免疫学及其他领域的科学家的帮助下着手研究了这一问题,并取得了详细的成果。

朱可可博士,美国康奈尔医学院博士后,2015年于北京清华大学医学院博士毕业。© Weill Cornell Medicine

研究人员在小鼠身上实施了传统行为训练,一组小鼠被给予了能大幅减少微生物菌群的抗生素;另一组则在无菌环境下长大,体内不存在任何微生物菌群。经过训练后,所有小鼠都学会了对一种特定声音应激产生同等程度的恐惧(声音播放后会接一阵电击)。当研究员停止电击后,正常小鼠慢慢学会了对音调恐惧的消退,但在缺少微生物菌群的小鼠身上,恐惧却一直延续——它们在听到声音后会保持僵直行为。

我们把关注点转向大脑中负责情绪(恐惧)处理的区域——内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex),研究员注意到缺失了微生物菌群的小鼠体内有着特殊的差异:某些基因的表达出现了下调。其中一种胶质细胞(小胶质细胞)无法正常发育成熟。与学习能力有关的神经元上的树突棘无法丰富生长,同时变得更易受损。另一类细胞显示出神经活动的减弱。

这就好像没有健康微生物菌群的小鼠无法消除恐惧,而科研人员能够从细胞水平上观察到。

科学家同时探索了肠道中微生物菌群究竟是如何造成这些改变的。一个可能的解释是,菌群能够通过“挟持”迷走神经并发送信号给大脑,但将迷走神经去除后的小鼠却并没有出现行为改变。另一种假设是,微生物菌群可能通过干扰免疫反应来影响大脑,但在实验中所有小鼠的免疫细胞数量和比例都十分近似。

不过,研究中所定位的四种神经相关代谢物,不管是在血清、脑髓或粪便中都有着显著差异。其中部分代谢物已被证实在人体内与神经系统疾病有一定联系。微生物学家大卫·阿提斯(David Artis)推测微生物菌群能够大量产生某种物质,通过某种途径进入了大脑。大卫是康奈尔大学医学院吉尔·罗伯茨肠道炎症研究所(Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease)总负责人,同时也是该研究论文的通讯作者。

内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex),是位于大脑前端的一处区域,对于恐惧反应的消除“遗忘”有着重要作用。这张显微照片中,神经细胞呈现绿色;小胶质细胞(microglial cells)呈红色。研究人员在缺少微生物菌群的小鼠中发现了这些细胞的异常。© Drs. Christopher Parkhurst and David Artis (WCM)

加州大学戴维斯分校的解剖学、生理学和细胞生物学助理教授,梅兰妮·加洛(Melanie Gareau)认为,在许多实验室中,更多的研究开始跟踪并定位与神经系统信号传导相关的、特定的细菌产物。在此过程中可能还涉及若干种代谢形式和信号通路。

对于其他疾病,例如抑郁症的研究,也指出了存在微生物代谢物的影响。但究竟是哪种代谢产物造成了什么样的具体变化还不得而知,艾姆兰·梅耶(Emeran Mayer),加州大学洛杉矶分校(UCLA)压力与恢复神经生物学G.奥本海默中心主任兼医学教授说道。尽管在许多人身上都出现了明显的肠道微生物改变大脑活动的现象,但这种改变究竟是其原因还是后果,科学家尚不清楚。

微生物菌群上的差异或许会导致神经性疾病,但神经性疾病也有可能会干扰改变微生物菌群的组成。

科学家们在这个领域产生的分歧不止出现在“异常”微生物群造成的后果上,对于什么是“正常”的微生物菌群也有颇多争论。“在很长一段时间里,我们试图从整个微生物菌群中找出会造成应激失调的那一种细菌,但事实上,我们要找的可能并不是某种特定的细菌。” 洛瑞说道。就算是在健康人体内,微生物菌群也千差万别。当微生物菌群有着足够的多样性,单独的某一种细菌或许并不重要——就像在种类繁多的大森林中,单独的一类树木也变得无足轻重。

尽管如此,微生物对神经系统的作用的研究仍是个非常崭新的领域,就连作用本身都围绕着不少谜团。以往对“微生物是否有助于恐惧消退”研究的实验结果还出现了不一致性,甚至自相矛盾。而朱可可和其同事的发现所具有的额外意义,就是他们能够准确描述导致异常行为发生的机制,同时定位其发生的证据。

这样的动物实验研究尤其有助于巩固神经系统和微生物菌群间的明确关联,即使实验本身并非用于人体临床。加州大学洛杉矶分校,大卫·格芬医学院教授克尔斯滕·提利斯(Kirsten Tillisch)表示,“人类在大脑中对情感、感知,以及认知的处理方式与其他动物简直是大相径庭,想要翻译这个过程实在是过于困难。”

理论上,特定的微生物产物或许可以帮助预测哪一类人群最容易受到像是创伤后应激障碍(PTSD)这类疾病的影响。类似的实验甚至能够对大脑与微生物间的信号通路进行区别分类,从而作为治疗靶点。“这始终是我们对这些小鼠实验所寄托的期望,总有一天我们能够人为改变这些过程。” 梅耶说道,而研究通常能够在严谨的实验设计下产生惊人的结果。但人类大脑的活动模式并非能够在小鼠中完全体现,不仅如此,小鼠和人类的脑-肠微生物关联也不尽相同,再加上饮食上的差异,更是把两者微生物菌群之间的差异进一步拉大了。

梅耶认为,对人类而言,针对微生物菌群的干预或许在婴儿期和幼儿期最有效果,这一时期微生物菌群还正处于发展阶段,大脑中早期神经回路的建造也正值萌芽。在最新的研究中,科学家在婴儿期发现了一段短暂的窗口,在这段时期内小鼠通常需要典型的微生物菌群来帮助成长后的它们消除恐惧。科研人员将出生三周与微生物完全隔离的小鼠和有着典型菌群的小鼠放在一起生活,原本无菌的小鼠获得了同伴身上的微生物后,最后发展出同样复杂的微生物菌群。但是当所有小鼠长大后进行恐惧消退实验时,两组小鼠的结果依然出现了偏差。尽管年龄只有几个星期,这些小鼠对正常恐惧消退的学习还是为时过晚。

而在出生后就恢复微生物菌群、从养父母身上获得复杂菌群的小鼠,长大后则应激行为正常。似乎微生物菌群的角色在出生后的几个星期内至关重要,而这一想法自然会产生更进一步的假设,即在生命早期时对恐惧的敏感性是能够干预调控的。

从生物演化的角度来看,研究人员所测试的恐惧消退行为实则是一项重要的基本技能。当威胁解除后,知道何时放下恐惧并重新适应,这对生存而言是至关重要的。除此之外,恐惧消退困难的状况还在PTSD等脑部疾病中出现,因此加深对影响这一现象机制的理解能够有助于解开人类行为的核心谜团,并为潜在的治疗手段扫清道路。

从演化尺度上看,随着越来越多人涌入城市生活,人体微生物菌群也发生了变化,脑部疾病问题同样变得更加突出。在我们每个人体内生活的显微小群体也在随着我们这个物种进化着,而理解它们是如何与我们的生理、心理健康相碰撞的必要性不言而喻。我们周遭环境也有可能通过微生物菌群影响我们的神经系统,这又为大脑健康与疾病的研究披上了一层新的面纱。

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