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细胞衰老的过程及机制

日期:2014-04-02 人气:4301

摘要:细胞衰老是一个与机体老化相伴的渐进事件,其成因复杂,可能涉及多个过程和机制,近年来被广泛研究。

细胞衰老出现的诱因

已有研究表明,多种内外刺激均可诱发衰老,其中最主要的诱因是由环境危害、遗传缺陷或内源性因素等造成的DNA断裂和氧化损伤。一旦这些损伤威胁到整个DNA修复机制,细胞就会出现衰老。普通细胞过表达了某些致癌基因(如Ras/Raf/MEK/ERK信号级联通路上的一些活性元件)或染色体结构发生变化,如端粒缩短,也会衰老。

细胞衰老涉及信号传导的过程

现有多种关于人类细胞衰老分子机制的假说,如氧化性损伤、端粒长度、发育程序、线粒体DNA(mtDNA)、沉默信息调节蛋白复合物和关键基因(如SGS1、WRN)等,涉及包括Wnt/β-catenin,PI3K/Akt,FoxO,SIR2。1等在内的多条信号转导通路,其中最主要的两条分别由p53和p16/Ink4a-RB介导。

p53信号通路参与细胞衰老调控的基本过程为:

a.端粒功能异常和/或DNA损伤;

b.p53的损伤应答被激活;

c.依赖于p53信号的相关基因(如p21)进行转录,编码表达一系列蛋白质产物;

d.这些功能蛋白诱导细胞出现衰老样生长停止。此种衰老行为并不能被促细胞分裂剂所逆转,而只有在将p53失活的情况下,细胞才会重新进入分裂周期。

人类p16Ink4a基因的正式名称是周期素依赖性蛋白激酶抑制剂2A,又称多肿瘤抑制因子-1,其编码一个含156个氨基酸残基,分子质量为16ku的细胞周期调控相关蛋白p16。

p16/Ink4a-RB信号通路参与细胞衰老调控的基本过程为:

a.致癌基因表达、染色体变构和/或多种压力胁迫(stress)因素(如较差的细胞生长环境);

b.p16基因被诱导表达,pRB基因被激活;

c.pRB通过异染色质介导,在含有E2F和/或其他可能促进细胞生长的基因位点处产生沉默抑制作用,阻断细胞的继续分裂。在Rb参与的衰老调控中,即使采用将p53或/和pRB失活的方式,细胞也无法重新获得生长能力。

上述两条信号通路被认为在大多数情况下是平行的,如p53通常介导由端粒功能异常和DNA损伤引起的衰老。而p16/Ink4a-RB主要响应致癌基因表达、染色质断裂和各种压力胁迫等事件,这或是有利于受损细胞几乎无一例外地被衰老程序所捕获。但近年的一些研究发现,上述两条信号通路也有重叠和交叉的部分,如通过同源重组技术将人肺成纤维细胞的p53或pRB失活,就可以避开衰老,而p21也被部分科学家认为是p53和pRB的联系者。

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